بررسی روش چند‌مارکری در تحلیل داده‌های خانوادگیِ چند صفتی طولی در مطالعۀ ارتباط گستردۀ ژنومی برای تغییرات لیپیدی در جمعیت ژنتیک کاردیومتابولیک تهران

Multimarker Association Method for Genome wide Association Study of Familial Multiple Longitudinal Traits For Lipid Variations : Tehran Cardiometabolic Genetic Study


چاپ صفحه
پژوهان
صفحه نخست سامانه
مجری و همکاران
مجری و همکاران
منابع
منابع
علوم پزشکی شهید بهشتی
علوم پزشکی شهید بهشتی

مجریان: یداله محرابی

کلمات کلیدی: ارتباط گسترد? ژنومی، داده‌های طولی، چند مارکری، پلایوتروپی، مدل‌های اثرات آمیخته، پلیمورفیسم تک نوکلئوتیدی

اطلاعات کلی طرح
hide/show

کد طرح 11353
عنوان فارسی طرح بررسی روش چند‌مارکری در تحلیل داده‌های خانوادگیِ چند صفتی طولی در مطالعۀ ارتباط گستردۀ ژنومی برای تغییرات لیپیدی در جمعیت ژنتیک کاردیومتابولیک تهران
عنوان لاتین طرح Multimarker Association Method for Genome wide Association Study of Familial Multiple Longitudinal Traits For Lipid Variations : Tehran Cardiometabolic Genetic Study
کلمات کلیدی ارتباط گسترد? ژنومی، داده‌های طولی، چند مارکری، پلایوتروپی، مدل‌های اثرات آمیخته، پلیمورفیسم تک نوکلئوتیدی
نوع طرح بنیادی-کاربردی
نوع مطالعه بررسی تستها یا روشها
مدت اجراء - روز 730
ضرورت انجام تحقیق برای کنترل اثر متغیر‌های مخدوش‌کنند? ژنتیکی و غیر‌ژنتیکی، افزایش توان آماری، بالا بردن دقت برآورد‌ها، تطبیق هر چه بهتر روش‌های مکان‌یاب ژنتیکیِ بیماری‌های مرکب و صفات پلایوتروپیک مرتبط با آن‌ها و رفع نواقص موجود در روش‌های آماری، بررسی هم‌زمان چند صفت همبسته، در مطالعات گسترد? ارتباط ژنتیکیِ طولیِ خانواده محور، ضروری به نظر می‌رسد. از آن‌جا که مدل‌های ارائه شده در این زمینه اغلب به صورت بررسی‌های تک مارکری(مارکر‌های مورد استفاده معمولاً SNP‌ها هستند) است، تعمیم آن‌ها به صورت چند متغیره(بررسی هم‌زمان چند مارکر)، ضمن افزایش سرعت انجام محاسبات و دخیل نمودن همبستگی‌های موجود بین مارکر‌ها(مارکر‌های معرف یک ژن)، توان و دقت روش‌های مکان‌یاب ژن‌های پلایوتروپیک را نیز افزایش خواهد داد. از این رو در این تحقیق بر آن شدیم که علاوه بر معرفی روش‌های ارتباط ژنتیکی طولیِ خانواده محورِ چند صفتی و تعمیم آن‌ها به حالت چند مارکری، به شناسایی نواحی کروموزومی پلایوتروپیک اثرگذار بر فنوتیپ‌های مرتبط با بیماری‌های قلبی و عروقی، نظیر اختلالات پنل لیپیدی پرداخته وگامی در جهت یافت مکان ژن‌های موثر بر این فنوتیپ‌ها، در جمعیت ایرانی برداریم.
هدف کلی بررسی ارتباط گسترده ژنومی چند صفتی طولی خانواده محور و تعمیم آن به حالت چند مارکری در پنل لیپید‌ها
خلاصه روش کار پس از انجام بررسی‌های لازم جهت معرفی بحث حاضر،‌ آن‌را به‌صورت مبسوط ارائه خواهیم داد که بخشی از آن در قسمت روش تجزیه و تحلیل اطلاعات بیان شده است. با کمک داده‌های ژنوتیپی در دست و پس از انتخاب خانواده‌های واجد شرایط(خانواده‌هایی با جمعیت حدافل سه نفر که حداقل در سه فاز از پنج فاز TLGS شرکت نموده‌اند و اطلاعات ژنتیکی آن‌ها در مطالع? جمعیت ژنتیک کاردیومتابولیک تهران تهیه شده است)، به بررسی ارتباط ژنتیکی طولی چند صفتی خانواده محور برای صفاتHDL-C، LDL-C، تری‌گلیسیرید و کلسترول خواهیم پرداخت. در این راستا با کمک مدل‌های دو مرحله‌ای به شرح زیر عمل خواهیم نمود : در مرحل? نخست، به منظور در نظر گرفتن همبستگی‌های موجود بین مشاهدات تکراری هر یک از افراد، همبستگی‌های موجود بین مشاهدات مربوط به افراد یک خانواده و تعدیل اثرات متغیر‌های مخدوش‌کنند? غیر ژنتیکیِ سن، جنس، دور کمر، مصرف سیگار و دیابت، از مدل‌های اثرات تصادفی آمیخت? سه سطحی به جهت برآورد اثرات تصادفی درون فردی و برون فردی افراد در خانواده‌ها برای هر یک از صفات طولی مذکور، بهره خواهیم گرفت. در این مرحله هر یک از صفات طولی، به عنوان متغیر پاسخ و سایر متغیر‌های مخدوش‌کننده، به عنوان متغیر‌های مستقل وارد مدل خواهند شد. در مرحل? دوم، با کمک برآورد اثرات درون فردی حاصل از مرحل? نخست برای تمام صفات طولی و در نظر گرفتن آن‌ها به عنوان متغیر‌های مستقل و تک SNP‌ها به عنوان متغیر پاسخ، آمار? بررسی ارتباط ژنتیکی طولی چند صفتی بر اساس روش GQLSM محاسبه خواهد شد. بعد از این به دنبال تعمیم ارتباط ژنتیکی چند صفتی از حالت تک مارکری به چند مارکری، به جهت گنجاندن همبستگی‌های موجود بین مارکر‌های نزدیک به هم خواهیم بود. جهت نیل به اهداف مد نظر این تحقیق، استفاده از نرم‌افزار‌های مختلف ژنتیکی نظیر Plink 1.9 (39) و نرم‌افزار‌آماری R (40) لازم و ضروری است.

اطلاعات مجری و همکاران
hide/show

نام و نام‌خانوادگی سمت در طرح نوع همکاری درجه‌تحصیلی پست الکترونیک
یداله محرابیمجری اصلیاستاد راهنمای اولدکترای تخصصی پی اچ دیmehrabi@sbmu.ac.ir
مریم السادات دانشپورهمکاراستاد راهنمای اولپسادکتراdaneshpour1388@gmail.com
فرید زایریهمکارمشاور طرحدکترای تخصصی پی اچ دیfzayeri@yahoo.com
نیما حسین‌زاده تنبلیهمکارآنالیز آماری nima_hosseinzadeh@sbmu.ac.ir

منابع
hide/show

1. Gordis L. Epidemiology. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Company; 2000. 2. Ott J. Analysis of human genetic linkage: JHU Press; 1999. 3. Rao D. 3 Genetic dissection of complex traits: An overview. Advances in genetics. 2001;42:13-34. 4. Harrap SB. Where are all the blood-pressure genes? The Lancet. 2003;361(9375):2149-51. 5. Laird NM, Lange C. The fundamentals of modern statistical genetics. New York: Springer; 2011; Available from: http://site.ebrary.com/id/10437270. 6. Spielman RS, McGinnis RE, Ewens WJ. Transmission test for linkage disequilibrium: the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). American journal of human genetics. 1993;52(3):506. 7. Lunetta KL, Faraone SV, Biederman J, Laird NM. Family-based tests of association and linkage that use unaffected sibs, covariates, and interactions. The American Journal of Human Genetics. 2000;66(2):605-14. 8. Zheng G. Analysis of genetic association studies. New York: Springer Science+Business Media, LLC; 2012; Available from: http://site.ebrary.com/id/10524699. 9. Shriner D. Moving toward system genetics through multiple trait analysis in genome-wide association studies. Frontiers in genetics. 2012;3:1. 10. Hodgkin J. Seven types of pleiotropy. International Journal of Developmental Biology. 1998;42:501-5. 11. Feng Z. A generalized quasi‐likelihood scoring approach for simultaneously testing the genetic association of multiple traits. Journal of the Royal Statistical Society: Series C (Applied Statistics). 2014;63(3):483-98. 12. Fitzmaurice GM, Laird NM, Ware JH. Applied longitudinal analysis. Hoboken, N.J.: Wiley; 2011. 13. Castelli WP. Lipids, risk factors and ischaemic heart disease. Atherosclerosis. 1996;124:S1-S9. 14. Mangiapane E, Salter AM. Diet, lipoproteins and coronary heart disease: a biochemical perspective: Nottingham University Press; 1999. 15. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation. 1998;97(18):1837-47. 16. Thomas DC. Statistical methods in genetic epidemiology. Oxford; New York: Oxford University Press; 2004; Available from: http://public.eblib.com/choice/publicfullrecord.aspx?p=3053710. 17. Ziegler A, König IR. A statistical approach to genetic epidemiology : concepts and applications. Weinheim, Germany: Wiley-VCH; 2006. 18. Laird NM, Horvath S, Xu X. Implementing a unified approach to family‐based tests of association. Genetic epidemiology. 2000;19(S1):S36-S42. 19. Rabinowitz D, Laird N. A unified approach to adjusting association tests for population admixture with arbitrary pedigree structure and arbitrary missing marker information. Human heredity. 2000;50(4):211-23. 20. Lange C, Silverman EK, Xu X, Weiss ST, Laird NM. A multivariate family‐based association test using generalized estimating equations: FBAT‐GEE. Biostatistics. 2003;4(2):195-206. 21. Rakovski CS, Xu X, Lazarus R, Blacker D, Laird NM. A new multimarker test for family‐based association studies. Genetic epidemiology. 2007;31(1):9-17. 22. Xu X, Rakovski C, Xu X, Laird N. An efficient family‐based association test using multiple markers. Genetic epidemiology. 2006;30(7):620-6. 23. Ding X, Lange C, Xu X, Laird N. New Powerful Approaches for Family‐based Association Tests with Longitudinal Measurements. Annals of human genetics. 2009;73(1):74-83. 24. Slager SL, Schaid DJ. Evaluation of candidate genes in case-control studies: a statistical method to account for related subjects. The American Journal of Human Genetics. 2001;68(6):1457-62. 25. Bourgain C, Hoffjan S, Nicolae R, Newman D, Steiner L, Walker K, et al. Novel case-control test in a founder population identifies P-selectin as an atopy-susceptibility locus. The American Journal of Human Genetics. 2003;73(3):612-26. 26. Thornton T, McPeek MS. Case-control association testing with related individuals: a more powerful quasi-likelihood score test. The American Journal of Human Genetics. 2007;81(2):321-37. 27. Feng Z, Wong WW, Gao X, Schenkel F. Generalized genetic association study with samples of related individuals. The Annals of Applied Statistics. 2011:2109-30. 28. Klei L, Luca D, Devlin B, Roeder K. Pleiotropy and principal components of heritability combine to increase power for association analysis. Genetic epidemiology. 2008;32(1):9-19. 29. Ferreira MA, Purcell SM. A multivariate test of association. Bioinformatics. 2009;25(1):132-3. 30. Zhang H, Liu C-T, Wang X. An association test for multiple traits based on the generalized Kendall’s tau. Journal of the American Statistical Association. 2010;105(490):473-81. 31. Huang J, Perlis RH, Lee PH, Rush AJ, Fava M, Sachs GS, et al. Cross-disorder genomewide analysis of schizophrenia, bipolar disorder, and depression. American journal of Psychiatry. 2010;167(10):1254-63. 32. Huang J, Johnson AD, O'Donnell CJ. PRIMe: a method for characterization and evaluation of pleiotropic regions from multiple genome-wide association studies. Bioinformatics. 2011;27(9):1201-6. 33. O’Reilly PF, Hoggart CJ, Pomyen Y, Calboli FC, Elliott P, Jarvelin M-R, et al. MultiPhen: joint model of multiple phenotypes can increase discovery in GWAS. PloS one. 2012;7(5):e34861. 34. Levy D, DeStefano AL, Larson MG, O’Donnell CJ, Lifton RP, Gavras H, et al. Evidence for a gene influencing blood pressure on chromosome 17 genome scan linkage results for longitudinal blood pressure phenotypes in subjects from the framingham heart study. Hypertension. 2000;36(4):477-83. 35. Wang W, Feng Z, Bull SB, Wang Z. A 2-step strategy for detecting pleiotropic effects on multiple longitudinal traits. Frontiers in genetics. 2014;5. 36. Sung Y, Feng Z, Subedi S. A genome‐wide association study of multiple longitudinal traits with related subjects. Stat. 2016;5(1):22-44. 37. Basu S, Zhang Y, Ray D, Miller MB, Iacono WG, McGue M. A rapid gene-based genome-wide association test with multivariate traits. Human heredity. 2013;76(2):53-63. 38. Azizi F, Madjid M, Rahmani M, Emami H, Mirmiran P, Hadjipour R. Tehran Lipid and Glucose Study (TLGS): rationale and design. Iranian journal of endocrinology and metabolism. 2000;2(2):77-86. 39. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D, et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. The American Journal of Human Genetics. 2007;81(3):559-75. 40. Team RC. R: A language and environment for statistical computing. 2013. 41. Cox D, Hinkley D. Theoretical Statistics Chapman and Hall, London. See Also. 1974. 42. Heyde CC. Quasi-likelihood and its application: a general approach to optimal parameter estimation: Springer Science & Business Media; 2008.